动荡童年
享禄三年(1530年)一月二十一日，越后守护代长尾为景的幼子上杉谦信诞生于春日山城。因为当年是虎年，孩子被取名为虎千代。成年后称长尾景虎，上杉谦信四岁丧母，六岁时改名叫喜平二景虎。
天文五年(1536年)八月，长尾为景进攻越中之前，预计到进程可能不会很顺利，先将家督之位让给了长子长尾晴景。按照室町时代武家的传统习惯，没有继承权的幼子常常被送去出家。于是这一年虎千代受戒于春日山麓的林泉寺(长尾氏的菩提寺)名僧天室光育门下，学习禅与文武之道。十二月，长尾为景在越中旃檀野与一向一揆作战时中计败死(另有1536年病死说、1542年病死说)。
长尾为景一死，本来就不太平的越后国更加动荡，各地豪强占据一方，各自为政，俨然是个“小战国”。敌对势力甚至迫近春日山城。当时虎千代年仅七岁(按为景1542年病故说则为13岁)，穿着盔甲送为景下葬，国内的混乱可见一斑。
脱颖而出
天文十二年(1543年)八月十五日，虎千代元服，取名景虎。九月，长尾景虎受长尾晴景之命，以古志郡司身份从春日山城启行，先到三条城，再到栃尾城。(枥尾是中越后的名城，也是守备春日山城的重要门户)，其目的是讨平中郡(なかごおり)的反守护代势力，确保长尾家在越后中部的领地;并压制下越(しもごおり)的扬北众。
越后守护上杉定实没有子嗣，于是决定从陆奥国迎接外曾孙时宗丸到越后，作为养子和继承人。时宗丸乃是陆奥守护伊达稙宗的儿子，伊达稙宗子嗣众多，惯于通过送子出继来控制别国，不过越后乃是大国，时宗丸即便当上越后守护，也终究难以使伊达家的势力深入北陆地区，说不定反而会成为争夺稙宗继承人伊达晴宗一门总领权的强大对手，他不但坚决反对父亲的决定，还在劝说无效后掀起反旗，这就是席卷整个陆奥地区的大动乱——“天文之乱”。而就越后国来说，在是否迎立伊达时宗丸为守护继承人的问题上也引发了激烈的争论，因为时宗丸的母亲乃是扬北众中条藤资的妹妹，中条藤资大力怂恿，扬北众其余势力怕中条家因此会逐步坐大，威胁到自己的利益，所以一致表示反对。长尾晴景站在反对一方，越后国内战乱又起。
继承越后守护代的长尾晴景，比长尾景虎年长十八岁，从小调皮捣蛋，甚至行为有时比织田信长更过，众人都为之头疼，但长尾为景生前最疼爱。然而，长尾晴景体质虚弱，没有作为武将的统领之才，被国内的其它势力所轻视。一开始，附近的豪族们根本没把这个小毛孩子放在眼里。但长尾景虎到城后，得到母亲家的古志长尾氏和栃尾城代本庄实乃等人的援助，多次击退敌对势力的来犯，并很快将安田长秀、北条高广、小河长资等豪族收伏于帐下。在栃尾城的一系列作战是谦信最初的战争经历。天文十四、十五年(1545—1546年)，守护上杉家的老臣黑田秀忠两度占据黑泷城谋反，长尾景虎代兄长长尾晴景率兵平叛，脱颖而出，最后依守护上杉定实之命消灭了黑田一族。
夺取家督
长尾景虎的声望日隆，国中渐渐有了改立长尾景虎为守护代的苗头，这是长尾晴景始料未及的。心生不安的长尾晴景着力压制兄弟的功勋。就这样，守护代长尾家一分为二，越后也随之一分为二，正因守护继嗣问题和晴景严重对立的中条藤资趁机拥立长尾景虎为新的守护代，本庄实乃、大熊朝秀、直江实纲、山吉行盛、古志长尾家的长尾景信等也都群起响应。
终于，难以容忍的长尾晴景联合长尾政景(上田长尾氏)、黑川清实等人，打出了讨伐自己弟弟长尾景虎的旗号。内战中，长尾景虎虽然兵少，却以攻其不备之法大败长尾晴景军。为了避免再起战祸，守护上杉定实出面调停，达成和议：长尾晴景引退，长尾景虎作为晴景的养子继承家督和守护代职。天文十七年(1548年)十二月让长尾景虎进驻春日山城，长尾晴景则体面地退往府内，和守护大人一起隐居去了。当时长尾景虎十九岁。
天文十九年(1550)二月二十六日，越后守护上杉定实病死。上杉定实没有儿子，守护家绝了后，越后守护一职也就此空缺。两天后，将军足利义辉承认长尾景虎有白伞袋和毛毡鞍覆的使用权。这样，长尾景虎实质的国主地位得到了认证。
统一越后
天文十九年(1550)十二月，一族的坂户城主长尾政景(上田长尾家)不满长尾景虎继承家督，发动叛乱。不满的原因是因长尾景虎变成了越后实际上的国主，推荐了长尾晴景的上杉政景的立场变得痛苦。然后长年与上田长尾家对立的古志长尾家却因一直支持长尾景虎，增加了发言力。
天文二十年(1551年)一月，长尾景虎攻打长尾政景方的发智长芳(ほっちながよし)的居城板木城，获得胜利。同年八月，包围坂户城，以此镇压了长尾政景方(坂户城之战)。投降的长尾政景因是长尾景虎的姐姐仙桃院的丈夫等被免死，反而成为长尾景虎的重臣。镇压了长尾政景的叛乱后，越后国的内乱暂时平息，年轻的长尾景虎(22岁)统一了越后，越后长尾一族也实现了统一。另一方面，上田长尾家古志长尾家的敌对关系更加深重，后来的御馆之乱中，上田长尾家支持政景的亲生子上杉景胜，古志长尾家袒护了上杉景虎。结果，失败的古志长尾家灭亡。天文二十一年(1552年)，长尾景虎被授予从五位下弹正少弼的官位。
龙争虎斗
天文二十一年(1551年)，关东管领上杉宪政被后北条氏所迫，离开居城平井逃往越后。因为山内上杉家本是长尾氏世代主家，因此受到了隆重的欢迎和款待。上杉宪政提出，希望长尾景虎出兵关东，攻灭后北条氏，恢复关东的秩序，并且承诺事成以后即以上杉家名、关东管领之职，以及世传的御旗、文书相赠。上杉宪政一直在春日山城吃了九年的客饭。他联络关东各地豪族，围攻后北条氏的主城小田原，但迟迟不能攻克。
天文二十一年(1552年)，上野平井城的关东管领山内上杉宪政抵挡不住北条氏康的攻势，逃到越后求助于谦信。这成为上杉谦信后来十四次进军关东的起因。次年(1553年)，信浓国守护小笠原长时、村上义清、高梨政赖等来越后泣诉，请上杉谦信帮助回复被武田信玄占领的信浓领地。以上杉谦信的性格，自无不允，当年八月就爆发了对武田氏的第一次川中岛合战。是役虽然只是小规模的接触(双方大名均未出战)，却介绍了上杉谦信和武田信玄这对宿敌的相识，对其后整个战国形势的发展也造成了不小的影响。当年九月，上杉谦信进京，为此前接受弹正少弼，从五位下的官位向皇室献礼。后奈良天皇授予上杉谦信天杯、御剑和“讨伐对邻国怀有野心之徒”的敕命。无疑，这等于给了上杉谦信攻击武田、北条的名分。然而，与进京的成功同时而至的是巨大的花销，围绕着这些费用的征收问题在家臣中出现了争执。敏锐的武田信玄立即抓住了这一机会。
天文二十三年(1554年)十二月，越后刈羽郡北条城主北条高广在武田信玄的煽动下自立，但三个月后就失败投降了。北条高广是镰仓幕府的名臣大江广元的后人，越后国人中的实力人物，平日自负武略不逊于上杉谦信，常怀异志。上杉谦信待高广却显得极为宽大，后来还让他去上野厩桥城经略关东。十三年后的永禄十年(1567年)，高广受北条氏康支持再度谋反。然而越后和相模同盟(越相同盟)时，上杉谦信又一次饶恕了高广，依旧像从前那样重用他。上杉谦信执政松散的主从关系由此亦可见一斑。
武田信玄几乎没有给上杉谦信喘息的机会。紧接着在弘治元年(1555年)七月，因为缔结了三国同盟而无后顾之忧的武田信玄大举进兵川中岛，上杉谦信亦驻军于善光寺与之对抗。两雄对峙了一百五十多天，各自滴水不漏，互无建树。最后由今川义元出面调停，议和罢兵。第二次川中岛会战结束了。收兵回国后，上杉谦信面临的是一场内乱，有力家臣间的领土纷争不绝。上杉谦信被各种诉讼纠缠得心灰意冷，于弘治二年(1556)三月，在给自己的老师天室光育的信中留下了“功成名就，急流勇退”的话，宣告隐退，欲独自一人前往高野山(或说比睿山)出家。这一突如其来的举动晴天霹雳般地令家臣们大吃一惊，宇佐美定满和长尾政景二人慌忙召集重臣商议，以“长尾景虎乃越后统合之中心，舍此无人可内服众将，外御强敌”故，说服了中条藤资，驱逐了欲乘乱谋反的大熊长秀(朝秀)，极力恳请上杉谦信复出。上杉谦信趁机要求诸将提交联合署名的起誓文书，并向春日山城送出人质。对此当然无人再敢表示异议。这一年上杉谦信二十七岁。
从越后逃亡的大熊长秀到甲斐国投靠了武田信玄，上杉、武田间的和约至此破裂。弘治三年(1557年)，武田军进逼栃尾城，上杉谦信亲率大军迎战。素来以战法稳健著称的武田信玄极力避免打硬仗，只是以先锋部队作了试探性的攻击。武田信玄曾趁夜埋伏下骑兵五十和步兵三百，次日清晨故意放出三匹惊马，意在诱使上杉军夺马而骚乱。上杉谦信任由三马在阵前狂奔了许久，视若无睹。关于第三次川中岛会战的记载很不明确，大体上是没有决战就不了了之了。同年，关东管领上杉宪政再度逃到越后，将关东管领职、系图、重宝等一起转让给了上杉谦信。为此上杉谦信在永禄二年(1559年)第二次进京，由朝廷和将军正式认许了这一继承。时值正亲町天皇新立，同样赐予上杉谦信天杯和御剑。
关东出阵
永禄四年(1561年)3月，上杉谦信以关东管领的名义，集合了关东诸侯共计十一万五千兵马，讨伐“逆臣”北条氏。北条氏康的居城小田原城被上杉军围困了一个半月，但丝毫没有要陷落的迹象。同时，上杉谦信在阵中收到了北条的盟友武田趁虚进兵信浓的探报，无奈之下只得放弃攻取小田原的打算。
上杉谦信先顺路去了镰仓，在鹤冈八幡宫举行了关东管领的正式就职仪式，接受上杉宪政的“上杉”姓和“政”字改名为上杉政虎(同年十二月又受将军足利义辉赐予一字而称“辉虎”)。从镰仓往越后的归途中还攻取了北条方的武藏国的松山城。
惨败臼井城
永禄七年(1564年)，上杉谦信率领八千大军攻向下总，发动了臼井城之战，以支援自第二次国府台之战后败北的房总里见氏。臼井城守将原胤贞、白井胤治坚守不屈，因而上杉谦信不能将臼井城攻克，北条氏政又派遣大和田砦的地方土豪松田康乡前来支援，最终在两股势力的合力抵挡下，上杉谦信战败，返回越后。永禄九年(1566)，不甘心失败的上杉谦信再度率领大军攻打臼井城，臼井城守将原胤贞知会主家千叶胤富，千叶胤富亲自率军前来救援，最终令上杉谦信再度败北而去。根据《战国遗文》、《小田原市史》等书的记载，上杉军在这次臼井城之战中战死和受伤人数加起来在五千人以上。永禄七年和永禄九年的两次臼井城之战，上杉谦信都惨败而还，输的非常惨烈。
因为臼井城的战败，常陆小田氏、下总结城氏、下野宇都宫氏和小山氏、武藏忍成田氏、上野新田由良氏、下野皆川氏、上野小泉富冈氏、上野馆林长尾氏、下总关宿梁田氏、森屋相马氏、上总土气酒井氏等之前依附于上杉谦信的关东豪族，见风使舵，全部投靠到了北条麾下。不仅如此，上杉家重臣、上野厩桥城主北条高广也倒向了北条。随着永禄九年武田信玄(1566年)攻落了上野箕轮城，永禄十年(1567年)白井长尾、总社长尾的没落，上杉家在关东的势力圈急剧缩水，只剩下了武藏羽生城、桐生佐野氏、下野佐野氏等有限几家，与当初上杉军刚杀入关东的威势是不可同日而语。天正二年(1574年)时，北条氏政攻打亲上杉方的关宿城，上杉谦信虽亲自救援，却遭北条军击败，不但关宿城投降北条家，连羽生城也遭到北条家攻陷。在关东反反复复的争纷又持续了好几年，各方都没有什么大进展。永禄十年(1567年)，武田信玄开始把矛头转向昔日的盟友今川氏，而三国同盟的另一端北条则站到了今川一边。为了一起对付武田氏，北条氏康甚至与长年敌对的上杉谦信和好并结成短暂的越相同盟，因此获得北条家让渡部份上野领地。
血战川中岛
上杉谦信和武田信玄的决定性大会战，是在永禄四年(1561年)夏的第四次川中岛会战。上杉谦信驻军妻女山，与海津城的武田信玄对峙了十日，双方都有些一反常态：上杉谦信虽然兵力只有信玄的三分之二，且已近缺粮，却还是打打小鼓，哼着谣曲《八岛》，悠闲地过着每一天;武田信玄在优势兵力下采用了军师山本勘助的建议，由高坂昌信、马场信房、真田幸隆等率一万两千人的奇袭队夜袭妻女山，武田信玄本阵八千人则守候于山前的八幡原(“啄木鸟战法”)。
然而，上杉谦信可不是树中的虫。九月九日傍晚，在庆祝了重阳佳节后，上杉谦信照例在山头遥望海津城，发现武田军的炊烟比平时浓密，从而预感到了武田的行动。九月十日天明，决战的时刻到来，原来意图守候伏击的武田本阵遭受了几乎上杉全军的突击。造成武田信繁(信玄之弟)在内的武田家多名重要将领战死。据史书《甲阳军鉴》记载，当时有一位头缠白绢、只露出双眼的越后武士，骑马突入武田中军，挥刀直砍坐在折凳上的指挥者。近侍二十余人前来救主，原虎胤挺枪刺伤越后武士的马屁股，马伤而载着武士逃去。据史书《上杉年谱》中讲述，这位武士是上杉谦信的“影武士”(为迷惑敌人而使用的主将替身)荒川伊豆守，史书《北越军记》中记载遭突袭的也是信玄的影武士，但民间传说依然将其描绘成这是上杉谦信与武田信玄的单挑。陷于苦战的武田本阵因武田奇袭大军的及时来援而形势急转，上杉军陷入劣势，伤亡惨重，最後往善光寺撤退。后来丰臣秀吉评说道：“卯时至辰时上杉胜势，辰时至巳时武田胜势”。是役乃少见的恶战，双方均死伤无数，战后双方均一直回避与彼此的正面对决。
三年后的第五次川中岛会战其实并未交锋，双方相持六十余日，武田与上杉在信浓的拉锯就这样结束了。信浓人口众多、资源丰富，又没有统一的势力，自然成为武田扩张领地的突破口;而对于上杉来说，撇开道义上的原因，信浓也是越后联络关东的通道之一，更是保护越后安全的屏障。两雄的争夺在所难免。但是，正因为上杉谦信与武田信玄棋逢对手，难解难分，二人把一生的过多时间耗费在信浓，错过了进取天下的大好时机，从而使织田信长的成功省了不少力。
最后一次的川中岛会战，是在武田信玄进行西上作战前夕的元龟三年(1572年)四月。上杉谦信率领八千大军出兵信浓，在长沼城进行纵火后，布阵在川中岛。驻守信浓的武田胜赖部仅有八百余人，闻讯前来迎战。上杉谦信被晚生后辈胜赖的胆识所慑服，心生畏惧，竟不敢与其交战，于是引兵退去。因为匆忙撤退，其殿后部队遭到胜赖部队的追击，死了不少人。元龟三月四月的川中岛之战，是为上杉谦信生平最后一次出阵信浓，以其撤军而宣告终结。
西征织田
武田信玄死后，上杉谦信与织田信长虽然还保持着表面上的友好，但决裂已只是时间问题。织田信长消灭室町幕府之举使谦信认定织田信长是天下动乱的祸首，而被驱逐的将军足利义昭也请求上杉谦信进京再兴足利家。从越后进京的道路是顺着北陆道，经越中、能登、加贺、越前至近畿。为此，上杉谦信的军锋首先指向了越中和能登。越中、能登原本都是守护畠山氏的领国，但能登(畠山氏所在)的实权早已旁落入重臣游佐氏、温井氏、长氏、三宅氏等手中，形成所谓重臣合议体制。重臣之间明争暗斗，可是把畠山氏傀儡化却是一致的。永禄九年(1566年)，欲夺回权力的畠山义续、畠山义纲父子被群臣逐出了能登;继承守护职的畠山义庆(义纲长子)还只是个娃娃，天正二年(1574年)也不明不白地死于变乱;其弟义隆上台后两年就病死(多半是被谋害);群臣中势力最大的长纲连索性扶立了一个年仅两岁的幼儿为主。能登实际上处于极度混乱的无主状态。至于越中，更早已是豪族与一向宗势力林立，其中不少以武田信玄为后盾。武田信玄西进的同时，上杉谦信跟织田信长分别从东西攻打北陆一向宗，顺利夺取了越中的大部分地区。
天正四年(1576年)，上杉谦信平定了越中最后的几个据点，在要求让畠山家送入上杉家的人质畠山义春回国继位失败后，上杉谦信发兵两万人攻打能登。但是上杉谦信在进兵途中，在加贺河北郡中条村·太田村遭到洲崎兵库、龟田隼人、铃木右京、铃木出羽、林新六郎等土寇袭击，不敌而败北，战死一千余人，是为上杉谦信一生当中最惨烈之败战。
上杉谦信休养整顿后，重新集结兵力，再度攻向能登，接连攻下熊木城、穴水城、甲山城和正院川尻城、富来城，进而包围七尾城，但因为北条氏政出兵上野而被迫撤军，直到来年才再度出兵包围。七尾城中群臣之首的长纲连与织田素有亲交，一面闭城坚守，一面遣其弟长连龙向信长求援。九月，正在围攻七尾城的上杉谦信接到了探报，以柴田胜家为主帅的四万织田大军正计划从加贺出阵前来支援能登畠山家。而当时七尾城内已发生了传染病，许多士兵因而病死。十五日，倒向上杉方的游佐续光、温井景隆等发动叛乱，诛杀了长续连、长纲连父子及其一族，七尾城在困守四十余日后陷落。根据第一手史料《长家家谱》等书的记载，织田军在布阵加贺水岛时得知七尾城陷落，且长续连父子兵败身亡后，认为继续救援七尾城已经毫无意义，于是撤军而还，没有和上杉军发生交战。而得知织田军撤退的上杉军则嘲笑织田军的懦弱，在斩杀了织田军留守的数十名闲杂人员后，进军到越前丸冈，到民家放火后撤退回越后(江户时代的野史中记载该战为手取川之战，称上杉谦信在加贺手取川大败织田信长本人，斩首一千余级。但其实这是江户时代中晚期以后才出现的稗官野史，并非是正史。)
弦裂曲终
天正六年(1578年)正月，上杉谦信下达了关东征讨的总动员令，在后世的军记物常说上杉谦信是待越后积雪溶化后进京与信长决战，但根据历代古案中上杉谦信和结城家的文书记载，上杉军的动员应是进入关东无误。然而，上杉谦信的生命也正随着越后的积雪一起渐渐消逝。即将出阵前的三月九日，上杉谦信突然昏倒于厕所，并失去知觉。上杉谦信是战国有名的酒豪，甚至骑在马上也不忘饮酒(由此需要出现了专用的“马上杯”)，因饮酒过量而造成脑溢血。
天正六年(1578年)三月十三日(公历4月29日)，一代名将与世长辞，行年仅49岁(亦有传言是被织田信长派人刺杀而死)。相传留有辞世歌“四十九年一睡梦，一期荣华一杯酒;生不知死亦不知，岁月只是如梦中”(另有：极乐地狱之端必有光明，云雾皆散心中唯有明月，四十九年繁华一梦，荣花一期酒一盅，一说)，法号为“不识院殿真光谦信”，世称“武尊公”、“霜台公”。上杉谦信死后，上杉家内部发生御馆之乱后由上杉景胜胜出继承上杉家。
