在讨伐黄祖的战斗中，黄祖派都督陈就率领水军出战，吕蒙冲在最前面，亲手杀死陈就，大破黄祖的水军。战后，孙权重赏了吕蒙，“以蒙为横野中郎将，赐钱千万”。之后，吕蒙又跟随周瑜参加了赤壁之战，夺取了荆州地区。吕蒙原本只是一介武夫，没啥文化，在孙权的教导下，他悉心学习，才有了“士别三日，当刮目相看”的典故。
215年，孙权因刘备不肯归还荆州，发动了战争，吕蒙率领军队，从关羽的手中夺取了零陵、桂阳、长沙三郡。不过，双方很快就重新和好。216年，曹操亲率大军南下，号称四十万。孙权闻讯后，亲率七万军队迎战，以吕蒙为都督。这场濡须之战中，吕蒙据守濡须坞，击破敌军，曹操只得撤退。
此战结束后，孙权加封吕蒙为左护军、虎威将军。鲁肃死后，吕蒙率军驻扎陆口，“肃军人马万余尽以属蒙”。吕蒙到任后，表面上与关羽交好，实际上暗中操练军队，等待时机，打算夺取荆州。219年，关羽率军北伐，不过他还是留了不少军队，来防备吕蒙。此时，吕蒙用装病来麻痹关羽。结果关羽中计，将镇守荆州的军队调到前线。
吕蒙闻讯后，用“白衣渡江”的方式偷袭荆州，最终夺取了南郡、江陵等地。当时，关羽在前线尚有数万军队，如果吕蒙与他正面交战，胜负犹未可知，于是吕蒙采取了瓦解关羽军心的战术。在荆州期间，吕蒙“旦暮使亲近存恤耆老，问所不足，疾病者给医药，饥寒者赐衣粮”。
关羽在撤军时，派人到荆州给吕蒙下书，吕蒙“辄厚遇其使，周游城中，家家致问，或手书示信”。当使者回到关羽军中时，手下将士得知“家门无恙，见待过于平时”， 因此“羽吏士无斗心”。此后关羽手下的将士不断逃亡，向吕蒙投降，“众皆委羽而降”。最后，关羽只剩下数十名亲信，最终被生擒活捉，惨遭杀害。
关羽是当时的“虎熊之将”、“万人之敌”，但吕蒙却采用攻心术，将关羽的军队瓦解，兵不血刃就生擒了这位威震华夏的名将。战后，孙权加封为吕蒙为南郡太守、孱陵侯，“赐钱一亿、黄金五百斤”。然而，吕蒙却病倒了，孙权虽然派人精心治疗，但仍然无济于事。吕蒙死前，将生前所得所有赏赐全部交给国库。
