184年(甲子年)，张角相约信众在3月5日以“苍天已死，黄天当立，岁在甲子，天下大吉”为口号兴兵反汉;“苍天”是指东汉，“黄天”指的就是太平道，而且跟据五德终始说的推测，汉为火德，火生土，而土为黄色，所以众信徒都头绑黄巾为记号，象征要取代腐败的东汉。张角一面派人在政府机关门上写上“甲子”二字为记认，另一方面派马元义到洛阳勾结宦官，想要里应外合。
可是在起义前一个月，张角一名叫做唐周的门徒告密，供出京师的内应马元义，官兵大力逮杀信奉太平道信徒，诛连千余人。由于事出突然，张角被迫提前一个月在二月发难，史称黄巾起义或黄巾之乱。张角自称“天公将军”，张宝、张梁分别为“地公将军”、“人公将军”在北方冀州一带亲自领军战斗，而张曼成就在宛城起兵，波才、彭托则在豫州转战。一个月内，全国八州二十八郡都发生战事，黄巾军势如破竹，威震京师。
汉灵帝派皇甫嵩、卢植及朱隽等率中央军压制，又令地方州郡政府和豪强地主招募军队协助。最后黄巾军的主力虽然很快被击溃，不过余部仍然散布各地。随着各地山贼土匪陆续出现，汉朝的中央军精疲力竭。
188年汉灵帝采纳刘焉的建议，将负责监察各郡的刺史赋予兼有地方军政权力，以加强对各郡的控管，并且将部分刺史升为州牧，由刘姓宗室或重臣担任。这一措施使得州正式成为一级行政区，虽有利于镇压各地叛乱，但当朝廷发生内乱后，掌握地方权力的州牧及刺史纷纷割据一方，不再受朝廷节制。例如益州牧刘焉割据巴蜀，借由五斗米道首领张鲁占领汉中，切断与朝廷的关系。东汉为解决黄巾之乱而制定的州牧制度，在朝廷不断衰弱下，反而开启群雄割据的局面。
188年汉灵帝驾崩，戚宦之争又起。宦官蹇硕等意图杀害外戚大将军何进，改立太子刘辩弟陈留王刘协。汉少帝刘辩顺利继立后，何进又与袁绍等士大夫企图去除以张让为首的十常侍及其他宦官。何进还令凉州董卓、并州丁原带兵增援。宦官们先发制人，在董卓军到达洛阳前杀死何进。而袁绍则以为何进报仇为名率军入宫，杀死十常侍等宦官二千人。虽然困扰东汉上百年的外戚与宦官之争就此终结，却也方便了率军入都城的董卓顺势夺取朝政大权。
184年黄巾之乱被平息，不过各地还不断发生小形叛乱。直至188年再次发生起义，但今次不只是黄巾军，还有许多分散的势力，如黑山、白波、黄龙、左校、牛角、五鹿、羝根、苦蝤、刘石、平汉、大洪、司隶、缘城、罗市、雷公、浮云、飞燕、白爵、杨凤、于毒等，势力小的也有数千人，势力大的甚至有百万人，如张燕的黑山贼。
为了镇压平乱，汉灵帝决定将部份刺史改为州牧，由宗室或重臣担任，让其拥有地方军、政之权，以便加强地方政权的实力，更易控制地方，有效进剿黄巾余部，并且召集各地义勇军平乱，如孙坚、刘备、关羽、张飞等都有参战、立功，但乱事要到东汉后期才被较大的割据群雄所平定。
