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元成宗以后，元朝的统治进入了它的衰落时期，由于以蒙古贵族为主的统治集团的迅速腐化及其对广大人民的残酷剥削和压迫，国内民族矛盾和阶级矛盾迅速激化。到顺帝（1333－1368）时期终于爆发了以红巾军为主体的全国农民大起义。素有反抗封建统治传统的湖湘地区也风起云涌、如火如荼，掀起了一场反元大风暴。 早在1343年（至正三年），湖南道所辖的道州就发生了蒋炳领导的农民起义。蒋炳自称顺天王，曾率领义军南跨五岭，攻破连、桂2州。1346年冬，靖州路徭、苗、侗族农民在吴天保、杨留总领导下揭竿而起，随后向东攻下武冈、宝庆，又往北占领黔阳，进击湘西。吴天保起义前后持续6年，纵横驰骋于湘中、湘西广大地区，严重地威慑着元朝的湖湘重镇天临路，为后来红巾军进军湖南扫清了道路。
就在吴天保义军摇撼湖湘之际，1351年（至正十一年），刘福通在颖州聚集3千头裹红巾的农民弟兄，举行起义，中国历史上著名的红巾军起义正式爆发。同年，袁州（今江西宜春）和尚彭莹玉和湖北布贩徐寿辉举义蕲州（今湖北蕲春），树起了南方红巾军的大旗，不久就攻下蕲水，建立天完政权。1352年初，徐寿辉率领红巾军在湖北大举出击，又东进江西，随后挥师南—而攻人湖南，三湘大地又成了红巾军英勇冲杀的战场。在红巾将士的迅猛攻击下，元朝守军“多疲懦不能拒”，纷纷弃城而走。短短二三个月，红巾军就占领了湘北、湘中大片地区。当时称为天临路的长沙地区，陈友才据潭州，刘贵青据益阳，欧普祥据浏阳、攸县、茶陵，遍地皆赤，几乎成了红巾军的天下。元残暴统治下的人民纷起响应，“皆短衣草屦，齿木为把，削竹为枪，截排帛为巾孺”。湘乡地方首领易华聚众自保，占领了湘乡。宁乡、浏阳的贫苦民众也乘机而起，打杀地主官吏，声势颇为壮观。以致于人们竟将南方红巾军的发起人彭莹玉当作浏阳人，说“浏阳有彭和尚，能为倡颂”，劝人念弥勒佛，鼓吹明王出世，号召反元。
元王朝惊悉湖南各路州大多已失，急命湖广行省发兵征剿，并从江西、广西调拨军队入湘作战。1352年夏季至冬季，湖广行省参知政事铁杰、卜颜不花和湖南元帅副使小云失海牙等分别率领元兵，先后向湘北门户岳州、湘南门户衡州和湘中重镇宝庆等地疯狂反扑。红巾军英勇抵抗，旋退旋进，与元军展开了激烈的争夺。至年底，天临路与岳、衡等州又被元兵攻破。
1355年（至正十五年）春夏之交，“天完”红巾军再度兴起，由大将倪文俊统率再次入湘。倪文俊为天完远相，作战勇猛，别号“倪蛮子”。他率红巾军由北面南、自东向西，在湘北、湘西、湘中、湘南各地发起猛攻，击毙元军的元帅甄崇福、万户阿都赤和威顺王之子歹帖木儿等，再一次占领了岳州、衡州。据《续资治通鉴·元纪》记载：至元十九年九月十五日（1359年10月7日），元顺帝曾“以湖南北、浙东西四道廉访司之地皆陷，调任其所优之地置司。”廉访司为道一级的监察机构，设于宣慰司所在之地。由此可知，湖南道廉访司所在的天临路治潭州此时又告“陷落”，再一次回到红巾军手中。元朝在湖南的统治已经土崩瓦解。
然而，也是这几年，“天完”政权内部却发生了一系列变故。1356年，倪文俊势力日大，竞想乘胜降元，谋求湖广行省平章的官职。次年秋，他谋害徐寿辉事败，被部将陈友谅杀死。陈友谅更是一个野心勃勃的人物。他原是湖北一个渔家子弟，参加红巾军后，屡立战功，升至元帅之职。除掉倪文俊，他便掌握了“天完”军政大权，于是野心毕露。先是大杀天完旧将，又于1360年杀害徐寿辉，自立为帝，改国号汉。随后，他四处扩张，据有了湖北、湖南、江西和长江下游的大片地区，成为南方红巾军中拓地最广、实力最强的一支力量。其时，陈友谅盘踞江西，湖南则封其兄陈友才为“二王”，命其驻守潭州，并派左巫王忠信为之辅佐。
这时，朱元璋领导的红巾军也日益强大起来，并与江南群雄展开了争夺天下的战争。1363年，朱元璋在鄱阳湖与陈友谅举行决战，友谅大败，中箭身亡，其子陈理退走武昌。朱元璋又率军亲征，紧追穷寇，迅即将武昌团团包围。陈友才在长沙闻知友谅兵败、武昌被围，遣王忠信领兵北上援救。不料，王忠信战败而降。朱元璋授其参政之职，命他仍回守潭州，以稳定湖南。1364年2月（至正二十四年正月），朱元璋在集庆称吴王，其后又亲临武昌。此时武昌坡困已有半年，城内粮尽，城外援绝，陈理只得出降，陈氏政权灭亡。随后，朱元璋乃设立湖广行中书省，以杨为参政，继续经略湖湘。
其时，湖南仍为陈氏旧部及元朝残余势力所盘踞，局势十分混乱。踞守潭州的陈友才获悉王忠信已降并带兵回湘，气急败坏，遂领军拒之于益阳。“忠信巽词开喻”，晓以利害，友才迫不得已，表示归降。10月，朱元璋又以左相国徐达统率大军入湘，会同杨强征讨湖南。朱元璋特地告谕徐达：“今武昌既平，湖南列郡相继款附，然其间多陈氏部曲，观望自疑；亦有山寨遗孽，凭恃险阻，聚众殃民。今命尔案行其地，抚缉招徕，俾各安生业，或有恃险为盗者，即以兵除之，匆贻民患。”不久，徐达率唐胜宗等将领来到潭州，重兵威逼，陈友才出城降附。随后，天临路所辖各州县守将黄宁以浏阳、李样以宁乡、王崇德以攸县、谭悦道以茶陵、刘五以湘潭、吴仁宗以湘阴、贺兴隆以安化，“咸来归附”。湘乡易华“集少壮踞黄牛峰十余年”，经徐达遣人招抚，也率众而归。徐达兵不血刃，抚定长沙全境 。
据史籍记载，在翦灭陈友谅和平定湖湘的过程中，朱元璋曾亲自“帅王师至（长）沙”，并“赋有诗”《征陈至潇湘》一首，抒发他指挥金戈铁马统一天下的豪迈气概。其诗云：
“马渡沙头苜蓿香，片云片雨过潇湘。东风吹醒英雄梦，不是咸阳是洛阳”。
长沙的平定，标志湖湘局面大定。不久，徐达即奉命班师，挥旅东进，又开始了最后消灭东南割据势力张士诚、方国珍的战争。
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