1364年，随着陈理的投降，朱元璋对于陈友谅的残余势力的清扫结束，朱元璋和陈友谅的对决，以陈友谅的失败告终。陈友谅一代枭雄，退出了历史舞台，现在，朱元璋可以专心对付东吴的张士诚了。
张士诚的路，从私盐贩子起家，1353年，张士诚联合了自己的弟弟以及其他人，总共18人，歃血为盟，杀了邱义，并且冲入了当地富裕户的家里，开仓放粮。
众多盐丁推选张士诚为首领，拉起了起义队伍，成为元末的一支不可忽视的力量。
1354年的高邮之战，元将脱脱率领队伍围攻，张士诚自己都觉得没有希望的时候，元顺帝下诏把脱脱解职，元朝大军群龙无首，张士诚趁此机会，击溃了元军，守住了高邮。
后来张士诚占据了苏州一带，但是张士诚的路不太顺利，此后接受了元朝的册封，但是他的部队没有解散。
1363年九月，在朱元璋和陈友谅的残余势力斗争的时候，张士诚自立为吴王，搞了一套领导班子，这时候的张士诚的势力范围是比较大的，可惜此人没有在最强盛的时候，选择稳固自己的实力，反而放纵自己的部队享乐。
在元末这个乱世里，注定就只能有一个人胜出。
1364年正月，在李善长、徐达等人的簇拥下，朱元璋即位吴王，并且设置了百官。1364年二月，陈理投降，朱元璋接收了陈友谅的残余势力占据的地盘，回到南京。
1364年七月，徐达攻克庐州，八月，朱元璋的部队收复吉安，于是去攻打赣州，等到了九月，攻下了江陵，十二月，徐达攻克了辰州。
1365年，徐达继续进攻，攻克宝庆，常遇春攻打赣下，就在朱元璋的部队打得如火如荼的时候，发生了一件对朱元璋以后的心理影响很大的事情。
他的侄子朱文正谋叛降张士诚。
朱文正和朱元璋的关系，其实要比李文忠和朱元璋的关系亲近，更何况在1363年的洪都之战中，朱文正率领洪都士兵坚持了85天，在朱元璋的心里，发生这事之前，他对朱文正是很看重的。
根据史料的记载，据说叛变的原因是：
骄淫暴横，夺民妇女，所用床榻，僭以龙凤为餙，又怨上不先封己，前所对上者皆诡辞。
——《明太祖实录》
朱元璋派人责备朱文正，哪想到，朱文正害怕朱元璋对自己下手，谋叛降张士诚。
朱元璋亲自去了南昌，他不明白，为什么自己的亲侄子，竟然谋叛，朱文正仓皇出迎，朱元璋看着朱文正，问出了心底的疑惑：“你这样做，是为了什么？”朱元璋落泪了。
当他把朱文正带回南京后，本来他想杀了朱文正，马皇后劝住了他，最后朱文正被囚禁在桐城，直到朱文正死去。
一代勇将，竟然落得如此下场，他投奔朱元璋的时候，想不到会是这样的结局，荣华富贵，灰飞烟灭。
这事对朱元璋出了一个难题，以后他还能信任谁？这个问题困扰着朱元璋。
处理完这事，战争还在继续，朱元璋又攻占了安陆等地。
1365年十月，朱元璋下令讨伐张士诚，这时候张士诚的势力范围，南到绍兴，北到济宁。
朱元璋征讨的策略是这样的：
上欲先取通泰诸郡县，剪士诚肘翼，然后专取浙西。
——《明太祖实录》
朱元璋先进攻了张士诚的淮水流域的诸郡，大概时间是从1365年十月到1366年四月，等到淮东平定后，朱元璋攻打张士诚的中心地区，也就是江南地区。
1366年五月，朱元璋发布了征讨张士诚的檄文，檄文里列举了张士诚八大罪，简单来说，主要是聚首凶徒，诈降于元朝，畏手畏脚，谋害杨丞相，占据江浙后，十年不贡，而且谋害元朝的达识帖木儿和普化帖木儿，以及诱降朱元璋的大将。最后凑足了八条。
这篇檄文有意思的是，一方面在朱元璋看来，诈降于元是张士诚的罪，一方面又说谋害元朝的达识帖木儿和普化帖木儿也是张士诚的罪。
其实这也能看出来朱元璋心理的变化。
1366年七月，淮东诸郡已经平定，针对下一步的讨伐张士诚的计划，朱元璋开了个会。
朱元璋说：“朱元璋居住在姑苏，侵占我们的地盘，不能不除，诸位有什么好的计策？”
李善长回答：“以臣的观点看，虽然张士诚势虽屡曲，但是他兵力未衰，土壤肥沃，百姓富裕，而且积蓄丰富，一时之间恐怕很难能迅速攻占，适合看情况而定，徐徐图之。”
朱元璋不同意这个观点，他认为：“如果不现在除掉张士诚，恐怕后患无穷，而且他的地盘日益减少，长淮东北之地，已经被我们所有，为什么不攻打呢？更何况张士诚败像已经显现，还等什么呢？”
徐达说：“张士诚现在骄傲自大，正是上天欲让他灭亡的时候，他的部下李伯昇等人，干的龌龊事不胜枚举，虽然兵多，但是已经消磨了斗志，沉迷于富贵中，他的那些谋士们，也属于目光短浅之辈。臣愿意率精锐之师，讨伐张士诚，平定天下，指日可待。”
对于徐达的这种说法，朱元璋非常欣慰，于是就准备择日攻打找攻打张士诚。
1366年八月，朱元璋以伐张士诚告祭大江之神，誓师征讨张士诚，任命徐达为大将军，常遇春为副将军，率兵20万征讨张士诚。
朱元璋告诫士兵：“攻破城池的时候，禁止烧杀抢掠，张士诚的母亲的墓在苏州城外，不要侵扰。”
对于此次战役，朱元璋非常重视，他叫来徐达和常遇春，自己手下的这两员勇猛的战将，看看他们对于此次战役，有什么好计策，应该先攻打哪里.
常遇春的想法是直接攻苏州，苏州攻破，其他的地方可以不攻自破。
朱元璋对常遇春说：“湖州的张天骐，杭州的潘原明，是张士诚的左膀右臂，如果先攻打苏州，苏州危急，这两位会全力来救援，很难取胜。不如先攻打湖州，让其疲于奔命，当羽翼被斩掉，苏州就变成了孤城，那时候打起来就非常容易了，攻破城池不在话下。”
常遇春还想坚持他的看法，想按照他的计策打，朱元璋又说：“如果攻打湖州失利，我来承担责任，如果按照你的策略先攻打苏州，如果失利，你来承担责任。”
至此，常遇春就不再坚持自己的观点了。
作战计划就这么定好了。
他们先攻打的湖州，张天骐失败，张士诚率领士兵来救援，又败于皂林，九月，李文忠攻打杭州，十月，常遇春击败张士诚于乌镇，十一月，张天骐投降，李文忠攻下杭州，周围诸郡都悉数拿下。
朱元璋一步步蚕食了张士诚的地盘，张士诚的地盘所剩无几。
朱元璋对于张士诚采取的是围困的策略，既然已经打到最中心了，苏州城总有粮草缺乏的时候。
1367年六月，被困多日的张士诚，想要突围，但是突围失败，张士诚士兵淹死很多，包括张士诚的队伍里有个号叫“十条龙”的勇将，也被淹死。
已经投降的李伯昇派人劝张士诚投降，张士诚听到来人的一番话后，内心有所动摇，沉默良久，最后说你先休息吧，我再考虑考虑。”
张士诚坚持不投降，朱元璋部队的进攻也在继续，九月，徐达和常遇春的士兵攻破城门，一路攻到了内城。
张士诚见大势已去，他回到王宫里，而他的妻子刘氏，驱使张士诚的群妾和侍女自杀，刘氏自己也自杀。
而张士诚自杀未成，后来被押到南京，在被押送的路上，张士诚已经抱了必死之心了，到了南京，竟然自缢身亡，享年47岁。
随着张士诚的死亡，朱元璋征战的路上，就剩下最后一个对手了，那就是元。这一路，朱元璋得到了很多，也失去了很多，但是，他走到了最后，也走到了决战，他还要再坚持一下，才能赢得最后的胜利。
