从明神宗后期开始，明朝的国势便开始走上下坡路。此时，建州女真部首领努尔哈赤建立的后金（清）迅速崛起，并日渐成为明朝在关外的心腹大患。为了征剿后金，明神宗向民间大征“辽饷”，结果非但没能消灭努尔哈赤，反倒因为横征暴敛，导致大批农民破产，由此为大规模的民变埋下伏笔。
明朝的衰亡，从明神宗后期开始
明光宗、熹宗在位时，情况非但没见好转，反而因为朝廷内部的党争激烈，而变得更加糟糕。而在崇祯帝即位的当年（1627年），以陕西白水县饥民首领王二起义为开端，明末农民大起义就此揭开帷幕，在短短数年的时间里，便涌现出高迎祥、李自成、张献忠等数位强大的农民军首领，给明朝以沉重的打击。
与此同时，后金（清）对明朝的攻势更加猛烈，甚至多次入关扫荡、劫掠，给内地造成严重的破坏。在内外交困的情况下，崇祯帝为了解决问题，只能在天灾层出不穷的情况下，向民间大征“三饷”（辽饷、练饷、剿饷），结果非但没能解决问题，反而更加激化各种矛盾。再加上崇祯帝刚愎自用、多疑狂躁，导致局势更加不可收拾。
崇祯十七年（1644年）一月，李自成在西安僭号称帝，建立大顺政权，随即率军进入山西，仅用了两个多月时间，便打到北京城下。李自成行军之所以如此神速，固然在于大顺军战斗力极强，但更关键的一点，则是明朝守将们畏敌如虎，尚未交战便纷纷献城投降。
当年三月十九日，就在李自成抵达北京城下两日后，兵部尚书张缙彦便献城投降，使得京师就此陷落。当日，崇祯帝走投无路，在煤山（今景山）自缢身亡。崇祯帝在殉国前，为防止后妃和公主们受辱，便逼迫张皇后、袁贵妃自缢，并亲手砍杀幼女昭仁公主及数位妃嫔，砍伤长女长平公主，场景令人惨不忍睹（详情见《明史·卷一百一十四》）。
崇祯帝无力挽救危局，最终自缢殉国
崇祯帝殉国后，李自成占据北京仅仅42天，便被山海关总兵吴三桂援引而来的清兵赶走，并被迫在陕西、湖北一带流亡，最终在顺治二年（1645年）五月初战死在湖北九宫山。清军入关并占据北京后，正式开始长达十余年的统一战争，从这一刻起，中国的历史进入到清朝时期。
当然，从法统上来讲，明朝并没有随着崇祯帝的殉国而灭亡，因为在他死后没多久，留在陪都南京的大臣们便拥立福王朱由崧为帝，是为弘光帝。由此开始，明朝正式进入到与清朝并立的南明时期，并以北伐中原、收复故土为己任，情况非常类似于当年的东晋或南宋。
南明前后存在17年，共经历4位皇帝、1位监国。平心而论，除了弘光帝碌碌无为、绍武帝在位极短无所作为外，无论是隆武帝朱聿键还是永历帝朱由榔，都是有能力、有理想的皇帝，无不想完成驱清兴明的大业，然而由于本身是弱势皇帝，再加上内部党争激烈、将领多怀异心，导致局势日渐糜烂，终至于不可收拾。
南明永历十三年（1659年），永历帝在清军主帅吴三桂的逼迫下，先是撤往中缅边界，再转入缅甸境内，成为外国的人质。两年后（1661年），缅王莽白发动“咒水之难”，杀死大批南明官员并囚禁永历帝，随后又将其送给吴三桂（详见《西南纪事》、《缅甸史》等书）。
永历帝遇难后，明朝正式灭亡
次年（1662年）6月1日，永历帝父子及眷属25人，在昆明篦子坡被吴三桂用弓弦勒死。至此，明朝正式覆亡。而在此之前，弘光帝朱由崧、隆武帝朱聿键、绍武帝朱聿鐭均被清军杀害，而监国鲁王朱以海则逃奔郑成功，并于永历帝遇难的同年，病死在金门。
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