在洪武年间的时候，他以贡生的身份通过选拔进入国子监学习，而这一年他才十六岁，足以见得其聪明才智。
从国子监完成学习后，他被拜为了通政使，在任上十分勤劳，尽忠职守，太祖皇帝朱元璋认为其是一个贤良的好官员，便于洪武二十三年将其提拔为右副都御史，后又被委任去试兵部尚书，不久便直接转正。
到了建文朱允炆继位之后，将其改去吏部担任尚书，同时他和太常卿黄子澄两人政见不合，而朱允炆明显是要站在黄子澄这一边的，再加上当时刑部尚书暴昭弹劾茹瑺存在着贪赃等不法事情，便将其索性贬为河南布政司事。但不久后随着靖难之役的发生，已经前线战役的吃紧，茹瑺被征召为兵部尚书。
不久后，燕王朱棣就已经带兵来到了龙潭一带，距离南京城只有一尺之遥，建文帝朱允炆只好赶紧派遣刚刚上任没多久的兵部尚书茹瑺，带着曹国公李景隆、都督同知王佐等人前去会见朱棣，商谈议和的事情。
茹瑺等人一见到朱棣后，当地伏地跪拜，害怕得满身大汗，久久都吐不出一个字来，朱棣则一脸轻松地表示：“你们几个想谈什么尽量谈吗?有什么好害怕的。”
茹瑺等人又迟钝了一段时间，方才敢开口将建文帝朱允炆所请求的割地讲和的事情一五一十地说出来。
朱棣笑着道：“我曾经没有犯过任何错误，但朝廷依旧试图将我削为庶人，如今我所做的这一切纯纯是为了自救而已，并不是为了贪图土地而来。而且当初太祖皇帝分封诸子为王的时候，每个人都已经赏赐了不少土地。只要朝廷能够将黄子澄和齐泰这几个蛊惑圣上的奸臣给我捆来，我当即就可以解甲罢兵归藩!”茹瑺等人不敢再说话，只是唯唯顿首而去。
后来，朱棣入主南京，第一时间就将茹瑺召了过来，询问定国安邦的大计，茹瑺给出的答案是劝他赶紧登基称帝。朱棣照做了，迅速成为了永乐皇帝，他下诏表示像茹瑺、李景隆、王佐和陈碹这样的人太祖皇帝很是忠诚，于是乎便对这几个人进行封赏，其中茹瑺就被封为忠诚伯，食禄一千石，仍然让其当兵部尚书，让其儿子茹鉴成为秦府长安郡主仪宾。
同时让茹瑺去负责营建郡主府邸，回来后他便遭到了轻松，因为一个简简单单不送赵王的罪名，就被遣归乡里，随后便遭到家里亲人的起诉被逮到了京城来，不久便被释放回去。回去的路途中，经过了朱元璋第十子谷王朱橞的藩地长沙不肯进去拜谒一番。谷王为此感觉自己受到了轻视，便向自己的二哥朱棣告发此事。
当时，朝廷十分遵守藩王之间的礼仪，而谷王朱橞又因为在靖难之役联合李景隆一起打开南京的金川门有功，所以朱棣在此时也比较地偏向他。
不久后，都御史陈瑛以违反祖制为由弹劾茹瑺，茹瑺被迅速逮捕入狱，自知难逃一死的他最终绝望地叫来自己的儿子茹铨，让他去市场买毒药，后立即服下直接暴毙身亡。
到了永乐七年二月份的时候，法司以此为由弹劾茹铨毒杀亲生父亲，但最终考虑到茹铨承父命买毒药的，便减免其死刑，与兄弟家属二十七人一起被谪戍广西河池。直到仁宗皇帝朱高炽继位之后，让将其释放回来，宣宗皇帝朱瞻基继位后则直接，归还了其在永乐年间所被没收的田庐。
