一六四四年正月初八，大顺皇帝李自成在西安即位。越六日，大顺军即发兵两路向北京进军。至三月十五日，大顺军已抵达居庸关。明廷上下一片慌乱，大臣们“但相顾不发一论”。中原即将大乱，清廷怎能束手旁观。于是，他们也筹备起了进军中原的事宜。在著名谋臣范文程辅助下，摄政王多尔衮对全国进行了总动员。史料记载，清军此次出征，动员了满洲兵和蒙古兵八万人，汉军八旗全部和恭顺王孔有德、怀顺王耿仲明、智顺王尚可喜以及续顺公沈志详所部四万余人，算是倾巢而出了。临行前，明朝降臣洪承畴又向多尔衮进献了一条出兵路线：绕开山海关，自蓟州、密云一带突入京师。
令人不解的是，李自成及其帐下谋士宋献策、牛金星、李岩等人似乎忽略了虎视眈眈的大清国。自攻破北京城后，他们只把目光盯在了新朝的建立上，尤其是当吴三桂拒不从命，李自成准备发兵剿杀时，他们仍对吴清勾结的可能性缺乏足够的认识和准备。不久，李自成就吞下了这枚苦果。山海关之战，李自成的精锐部队被吴清联军打得横尸遍野。就在两军交战最激烈的红瓦店一带，死者的尸骨三年也收之未尽。四月二十六日，李自成率残兵退回北京城。吴三桂恼恨李自成屠戮吴氏宗族，又率麾下精锐紧追不舍。两军先战涿州、再战定州、三战真定，李自成军接连惨败，其本人也被联军重创。
史书对明末农民军常冠以“流贼”两个字，缘何?时人答曰，“望屋而食，奔走不停，未尝据城邑为巢穴，故曰流贼”。这句话，道出了明军屡剿农民军失败的主要原因。因为明朝正规军的后勤组织和运输需要一个过程，而农民军则不需依赖后勤。加上农民军很注意搜集骡马，乃至骑兵和步兵的比例达到了“马七步三”的程度，主力部队更是“人人有精骑或跨双马”，一昼夜奔驰数百里不成问题。“贼兵所至，因粮于我，人皆饱宿。而我兵所至，则需要等待粮草，动则呼窘”，这就是明廷兵部尚书的张凤翼对此事的精辟见解。
如何解决这一问题，那就是组建一支比农民军更加快捷迅猛的骑兵，对其紧追不舍。从清顺后来的鏖战可知，多尔衮做到了这一点。就在李自成兵败真定不久，多尔衮就调集了两路骑兵对其穷追猛打。李自成被迫舍弃陕西，经商洛转入湖北，击跑了盘踞武昌的左良玉。本想借地休养生息，谁料清军却紧随而至。富池口一战，大顺军再败，牛金星父子降清，位居文官武将之首的汝侯刘宗敏、军师宋献策、李自成的两位叔父以及大批随军家属均被清军俘虏。李自成虽侥幸逃脱，然而却于不久后在九宫山被地方团练袭杀。此后，李自成的残部沦为了历史的配角。下一次登场，还要等到16年后。
1661年，南明永历政权被清军摧毁，以张献忠的大西军余部为主体的抗清斗争彻底结束。这时，除了驻兵台湾的郑氏集团和盘踞在浙江沿海岛屿的张煌言所部外，中国大地上坚持抗清的汉人武装就剩下了脱胎于大顺军残部的夔东十三家。为何他们能在风起云涌的明末抗清运动中坚持至今?主要原因是清朝有更重要的打击目标，如明室后裔组建的鲁王政权、隆武政权和继之而起的永历政权。史料记载，唐时实行两税法，地方上缴中央的租税仅为1/3。到了明代，这个比例已经到了7/10。清袭明制，上缴租税的比例开始与明代相仿。后来，反清力量一天紧似一天，军饷供应越加不足，清廷又将比例上调。即使如此，军费也不够用。故而，清廷只能集中精力对付顽固之敌，将夔东十三家暂时搁置。当然还有一点不能忽视，那就是夔东十三家占领的三峡一带形势险要，自古便易守难攻。
“贼窜伏于荆、鄂、蜀东之间。在楚则远安、兴山、归州、巴东、施州卫、房、竹等处;在蜀则大宁、大昌、夔州、巫山、建始等处;而逼近陕西之兴安……楚蜀难通，气脉梗阻”。从这段史料来看，夔东十三家的活动范围极其广泛，乃至阻断了四川和两湖的交通。其实，湖广还好些，毕竟可以经其他的路线对外沟通。四川就惨了，因为他们和外界互通有无的主路就是长江水道。因此，第一个向清廷建议发兵剿灭夔东十三家的就是清朝的四川总督李国英。于是，一场旷日持久的激烈战斗就此开始。
康熙二年正月初二，清朝三路大军分别自万县、陕西、湖北出发，对夔东十三家展开了向心攻击。夔东十三家中战斗力最强的有三大部，分别是房县的郝摇旗、大昌的袁宗第以及兴山的李来亨。郝摇旗资格老，是高迎祥时代硕果仅存的义军大将，历来被视为夔东十三家的盟主。李来亨继承的是原大顺军最精锐的李锦、高一功所部，战斗力最为强悍。势力最弱的是袁宗第，他驻守的大昌县正当李国英的兵锋，所以最先遭受攻击。一番鏖战，战败的袁宗第率残兵乘夜逃脱。与此同时，房山的郝摇旗也被清军击败，被迫离开了经营十二年的房县据点。下一步，清军即将逼近李来亨的兴山县。眼见清军步步紧逼，各路义军的首领经过紧急商议，遂决定集中优势兵力对清军各个击破。
这年七月二十三日，联军首先对湖广方面的清军展开反击。猝不及防的清军被打得大败，一直逃到今宜昌地界才稳住阵脚。当时秋雨连绵，弥漫的江水封锁了三峡道路，导致“上下声息不同”。四川总督李国英还不知道湖广清军已被击溃，待到数万联军蜂拥而来，才知大事不妙，赶紧躲进了巫山县城。
史料记载，联军从25日兵抵巫山县城后，便不分昼夜进行攻打。清军在还击的同时，并没有一味困守城池，而是派出多支精干部队袭击义军粮道。时间一长，义军战士饥疲交加，战斗力大打折扣。这时，李国英突然派兵出击，对义军展开了凌厉的反击，一连击破义军七处营垒，杀死义军战士约达七千人。联军损失惨重，被迫退兵。在这之后，随着清军援兵的陆续开来，夔东基地日渐缩小，许多义军战士丧失了信心，纷纷率部投敌。到了康熙三年二月，夔东十三家只剩下李来亨一支抗清武装。史料记载，清军曾对李来亨据守的茅麓山发动过多次攻击，但每次都被打得丢盔弃甲。无法，清军只好采取围困之策。但夔东地瘠民贫，清军难以就地取得补给，只能从外地转运。茅麓山峭壁嶙峋，牲畜行走其间亦跋涉艰难，只能大量征调人力。后来，京城但凡谈论某事艰难者，常言六个字，“又上茅麓山耶!”
八月初，义军囤积在茅麓山的粮食吃光，军心开始浮动，投敌之事屡禁不止。初四，义军紧绷的神经终于崩溃，总兵陈经打开寨门降清。李来亨见大势已去，毅然举火焚寨，然后自缢而死。传言，和他同时就义的还有李自成的皇后高氏。不过，据王夫之的《永历实录》以及查继左的《罪惟录》记载，这位并未就义，李来亨临死前将她托付给了表舅高守贵。后来，她随高守贵投降了清朝，并最终老死敌营。
