自从天启元年（1621）七月，在辽沈重镇沦陷的情况下，毛文龙率197名勇士深入敌后，奇迹般攻克镇江堡（辽宁省丹东市）开始，他与他的这支孤军，就成了八旗啃不动的硬骨头。
在接下来的八年里，扎根皮岛的毛文龙，除了不停扩充军力和搞渗透，还多次派兵袭击旅顺和长白山地区，还曾与登莱军队密切配合，助明军收复辽南数百里国土。
天启六年至天启七年，袁崇焕两次抗击后金的“宁远大战”和“宁锦大战”上，毛文龙局面危急时，毅然拼尽全力发起突袭。努尔哈赤强攻宁远时，毛文龙就奇袭了永宁。努尔哈赤征讨喀尔喀时，毛文龙竟一口气打到距离沈阳不到200里的鞍山驿。皇太极重兵围困锦州，袁崇焕慌忙告急时，又是毛文龙再度重拳出击，狂攻后金昌城辽阳等地，气的皇太极恨恨撤军。
毛文龙也付出了巨大代价。单是天启六年攻击鞍山驿一战，毛文龙部六千多将士，阵亡就高达两千四百多人。天启七年援救宁锦前，缺衣少食的毛文龙部，一度到了“拉死尸为食”的地步。却依然主动发起攻击，解了宁远锦州的危难。
战果方面，以登莱巡抚袁可立作证，单是从天启元年七月奇袭镇江至天启二年冬天。这不到一年半的时间里，毛文龙就率部与八旗历经多场恶战，缴获刀剑盔甲五万多件，上交敌兵首级“共一千九十七级数逾”。在当时明军兵败如山倒的惨状下，这是一个相当了不起的战果。
毛文龙扎根皮岛的数年里，后金多次集中重兵，对毛文龙发起疯狂进攻，每一次都是你死我活的恶战。
虽然有“爱吹牛”等毛病，但毛文龙，是一个打仗毫不含糊，历经硬仗恶战，给骄横八旗以沉重打击，且对明军有重要战略意义的优秀军人。
崇祯二年（1629年）六月，袁崇焕借阅兵为名，渡海来到皮岛，毛文龙前往迎接。毛文龙见了袁崇焕，语多傲慢。袁崇焕便以邀毛文龙观看将士骑马射箭为名，将毛擒获，数他十二大罪，取出尚方宝剑，将其斩首。
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